學謎詳解學家百頒給破解自發這兩為何位科如何化學同題年化諾獎產生今年官方手性

　　澎湃新聞記者 秦盛

　　10月7日，破解瑞典皇家科學院宣布，同手將2026年諾貝爾化學獎授予法國南巴黎大學的性何详解亨利·卡根（Henri B。 Kagan）和日本東京理科大學的产生硤合憲三（Kenso Soai），以表彰他們“在不對稱有機合成中發現非線性效應與自催化作用”。百年颁

　　生命中的化学化学分子給化學家出了難題。有些化學反應會生成兩種不同的谜题分子，它們互為鏡像，官方就像人的今年左右手。設想你是诺奖一名按客戶要求配製鑰匙的鎖匠。問題在於，为何每次製作鑰匙時，两位你總會得到兩種互為鏡像的科学版本，但其中隻有一種能夠打開鎖。破解如果客戶嚐試用另一種鑰匙開鎖，同手甚至可能損壞鎖。不幸的是，這兩種鑰匙很難區分，因此客戶拿到的總是兩種鑰匙的混合。

　　化學家開發新藥時，也麵臨類似的挑戰。許多藥物分子存在兩種互為鏡像、卻無法完全重合的形式：一種具有治療作用，另一種則可能產生不必要、有時甚至有害的副作用。這背後的原因，與生命最基本的化學特征有關：生命具有化學家所說的“同手性”（homochiral），這個詞源自希臘語中的“相同”和“手”。構成蛋白質的氨基酸幾乎全部采用同一種手性，而糖類等其他生物分子也表現出明顯的手性偏好。

　　幾十年來，研究人員知道從理論上說，可以設計出隻生成其中一種鏡像分子的反應，但如何在實踐中做到這一點，始終是個謎。當他們開展實驗，進行能夠生成兩種鏡像分子的化學反應時，試管中得到的兩種產物永遠各占一半。盡管如此，化學家仍竭力隻想合成其中一種鏡像分子。因為在研發作用於生命體的分子（例如藥物）時，往往隻有其中一種鏡像構型能夠產生預期藥效。

　　卡根發現了一種調控化學反應的新方法，使其中一種鏡像分子的過量程度，能夠超過此前人們認為可能達到的水平。對於開發藥物、食用香料、香氛及新材料製造反應的化學家而言，這一發現具有革命性意義。硤合憲三設計出了首個隻生成一種可能鏡像形式的化學反應。除生命體自身外，此前從未有人實現過這一壯舉。

　　諾貝爾化學委員會主席海納·林克（Heiner Linke）表示：“同手性如何能夠自發產生，是一個已有百餘年曆史的化學謎題，亨利·卡根和硤合憲三為它提供了解答。他們開發的化學反應令人驚歎。”

　　從酒石酸開始：

　　生命為何偏向一種鏡像分子？

　　2026年諾貝爾化學獎的成果，源於一條漫長的思想鏈條，而它的第一環形成於19世紀中葉。一切始於路易·巴斯德（Louis Pasteur）對一種在葡萄酒生產中十分重要的物質——酒石酸（tartaric acid）的研究。

　　路易·巴斯德的同行提出，酒石酸有時可以讓偏振光向右偏轉，可有時又完全不會對偏振光產生任何作用，這勾起了巴斯德的好奇心。他培養酒石酸晶體，放到顯微鏡下觀察，發現晶體存在兩種互為鏡像的形態。他用鑷子把兩種晶體分離開，再分別進行溶解。把偏振光穿過兩份溶液，一份溶液使光向右偏轉，另一份使光向左偏轉；如果把兩份溶液混合在一起，偏振光就不會發生偏轉。這一實驗讓化學家認識到，某些物質存在兩種互為鏡像的形式。後來，這些物質被稱為手性物質，而互為鏡像的兩種分子則被稱為“對映體”（enantiomers）。

　　1857年，巴斯德作出了下一個重要觀察。他研究了細菌發酵酒石酸不同對映體時會發生什麽。結果發現，細菌很容易發酵葡萄中存在的、能使偏振光向右旋轉的那種對映體，卻對它的鏡像分子毫無興趣，後者原封不動地留了下來。由此，生命的化學過程在某種意義上具有手性的觀點首次出現。

　　認識到生命分子隻選用兩種對映異構體當中的一種，又引出了下一個問題：在生命誕生之初，發生了什麽，造就了生命化學的這種單手性？化學家做生成手性分子的實驗時，試管中得到的永遠是兩種對映異構體的等量混合物。那生命體為什麽隻選用氨基酸的其中一種鏡像分子？同手性到底該如何產生？

　　一些化學家認為，手性化學是生命獨有的現象。然而，20世紀初，德國化學家威利·馬爾克瓦爾德（Willy Marckwald）首次成功實現了不對稱反應。這意味著，反應生成的一種對映體多於另一種。關鍵在於，馬爾克瓦爾德使用了一種催化劑——一種能促進化學反應、而自身不被消耗的物質。在這個反應中，催化劑具有手性，因此它更有利於生成某一種鏡像形式，而不是另一種。

　　通往2026年諾貝爾化學獎的思想鏈條，其下一個重要環節形成於1953年。這一次，它來自一篇科學論文中提出的純理論推演。作者是布裏斯托大學的理論物理學家查爾斯·弗蘭克（Charles Frank）。有一位同事告訴他，化學家至今仍然搞不懂生命不對稱性的起源；這位同事認為，如果能針對該問題給出數學層麵的解答，將會對化學家很有幫助。

　　為此，弗蘭克提出一套化學反應模型，這套模型必須同時滿足三項條件：1、存在手性催化劑和不對稱反應；2、一種鏡像形式的生成以某種方式受到促進，而另一種的生成受到抑製；3、化學反應能夠生成催化劑本身。這被稱為“自催化”，會產生自我增強效應，使反應中某一種對映體的數量呈指數增長。

　　滿足上述所有條件的化學反應，可以產生同手性。如前所述，馬爾克瓦爾德在20世紀初就成功滿足了第一個條件，但研究人員直到後來才設計出具有顯著不對稱性的化學反應。這一領域的先驅分別獲得了2001年和2021年的諾貝爾化學獎。2026年諾貝爾化學獎表彰的，則是對其餘兩個條件的實現。

　　卡根的突破：

　　微小的偏向可以被放大

　　20世紀80年代初，當時在巴黎第十一大學工作的卡根是眾多致力於改良不對稱反應的化學家之一，目標是為藥品開發等製造盡可能純淨的對映體。做到這一點的重要性，已在20世紀60年代初的沙利度胺（反應停）事件中顯現——當時成千上萬的兒童因一種鎮靜劑沙利度胺而患上出生缺陷。當研究人員分析所發生的一切時，他們意識到，造成傷害的正是該活性物質的鏡像。

　　由於研究人員希望在產物中得到純的對映體，他們通常也會在催化劑中使用盡可能純的一種對映體。不過，他們認為，如果在催化劑中混合兩種互為鏡像的對映體，產物中也會出現相應的比例。換言之，他們認為，催化劑的手性會傳遞給產物，兩者之間存在著線性關係。

　　卡根質疑這一假設。由於金屬原子通常會同時與多個分子相互作用，因此卡根假設在化學反應中，催化劑中的金屬至少會結合兩個手性分子。如果將右手型和左手型對映體混合，就會出現圖4所示的三種催化劑形式：右-右、左-右和左-左。右-右型和左-左型催化劑會生成互為鏡像的產物，但左-右型催化劑又會如何參與反應呢？

　　步驟1：催化劑當中包含 75% 右旋對映異構體，25% 左旋對映異構體。步驟 2：兩種對映異構體隨機結合到金屬離子上，生成三種不同催化劑，占比見餅狀圖：左‑左占 6%，左‑右占 38%，右‑右占 56%。步驟 3：隻有右‑右、左‑左兩種催化劑可以高效參與化學反應；左‑右型催化劑幾乎沒有催化活性。因此在實際情況中，化學反應主要由占比 90% 的右‑右催化劑、10% 的左‑左催化劑驅動。左‑右型催化劑幾乎無法發揮作用，這使得右‑右催化劑占據優勢，放大了反應的不對稱性。最終產物餅圖：右旋 90%，左旋 10%。

　　這一推理讓卡根找到了一個意外的關鍵因素：左-右型催化劑的行為與另外兩種不同。當他嚐試用不同對映體組合構成的催化劑推動反應時，發現催化劑中對映體的比例與產物中對映體的比例，並不像其他化學家假設的那樣呈線性關係。相反，卡根將實驗結果繪製出來後，得到的是一條曲線。原因在於，左-右型催化劑推動化學反應的速度，遠低於右-右型或左-左型催化劑。

　　實際上，這意味著他找到了一種能夠促進產物中某一種對映體生成的方法。由此，他滿足了弗蘭克模型的第二個條件。1986年，他介紹了多達三種不同的不對稱反應，它們都呈現出化學家所說的“非線性效應”。這是一次曆史性的突破，許多化學家開始探索這一新現象，其中一位是東京理科大學的硤合憲三。

　　硤合憲三的探索：

　　讓產物推動自身生成

　　硤合憲三研究了一種具有顯著非線性效應的不對稱化學反應。當他仔細考察反應催化劑與所生成產物的結構時，發現兩者有很大的相似之處。這啟發了他：或許可以設計一種反應，讓催化劑通過自催化過程生成自身？

　　通過對許多不同分子進行試驗，硤合憲三成功找到了一種能夠催化生成自身的手性物質——5-嘧啶基烷醇。在1995年發表的一篇論文中，他介紹了這一革命性實驗。起初，5-嘧啶基烷醇的一種對映體的對映體過量值為2%，反應結束時，這一數值達到了87%。這個反應具有自我增強作用，滿足了弗蘭克提出的全部條件，但尚未達到生命所具有的100%對映體純度。

　　此後又過了八年，硤合憲三繼續尋找理想的自催化過程。2003年，他終於展示出一種化學反應：反應先生成略微過量的某一種對映體，隨後，這種對映體又促成更多自身副本的生成。這是自生命誕生以來，人類首次成功從非手性的分子組合中創造出手性。

硤合憲三以催化劑某一對映異構體微小的過量作為起點。這點微弱的優勢，就

　　足以讓該構型迅速主導整個反應。通過三次補加底物與試劑之後，產物當中該對映異構體占比超過 99.5%。圖示流程：第一輪反應起始 0.00005%，結束 57%；第二輪投料之後達到 99%；第三輪投料，產物純度大於 99.5%。

　　當硤合憲三啟動催化過程時，兩種對映體都會生成，但由於過程受到隨機性的支配，其中一種會略多一些。這一微小的過量，足以讓這種對映體主導整個化學反應。最終，它可以占產物的99.99%。當硤合憲三重複這一反應時，也可能由另一種對映體占據主導地位；最終獲得哪一種對映體，取決於反應開始時隨機發生的情況。

　　硤合反應是一種人工設計的反應，與生命的化學過程不同，但它重新激發了那些希望理解生命起源的化學家的熱情。如今，世界各地的研究人員都在嚐試重複硤合憲三的成就，不過，他們的目標是生成具有同手性的氨基酸和糖。

　　卡根發現的非線性效應，已經成為化學家設計新反應時的重要工具。一個反應具有非線性這一事實，可以為化學家提供有關反應如何進行的信息。他們可以利用這些信息優化反應，盡可能獲得對映體純度更高的產物。對於所有製造需要與生物體相互作用的物質——例如藥物、食用香料、香氛及農用化學品等企業而言，這一點都至關重要。在某些情況下，它對於新材料的生產也很重要。

　　憑借這些獲得2026年諾貝爾化學獎表彰的發現，化學家在日常工作中獲得了新的基礎性工具。更重要的是，這些發現幫助解答了化學中最大的謎題之一：像所有生物體中所呈現的那種同手性，究竟如何產生。

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